藥友科普|提問(wèn)：穀胱甘肽還能幫助治療肝豆狀核變性？
▼內(nèi)容轉(zhuǎn)載自《藥友匯》微信公眾號(hào)推文
肝豆狀核變性又稱(chēng)威爾遜病(Wilson's disease)屬於常染色體隱性遺傳疾病，是罕見(jiàn)病中的「常見(jiàn)病」。該疾病是由銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶（ATP7B）功能缺陷導(dǎo)致的，會(huì)造成膽道排銅障礙，最終大量銅蓄積於肝、腦、腎和角膜等組織臟器。因此患者會(huì)出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。
流行病學(xué)
全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90，Wilson病患病率約0.25/10000-4/10000，由於臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實(shí)情況偏低。
肝豆狀核變性可發(fā)病於任何年齡段，最常發(fā)生在5歲至35歲之間，小於10歲的患者多以肝臟症狀首發(fā)。研究顯示，表現(xiàn)為神經(jīng)精神系統(tǒng)症狀的患者中，男性多見(jiàn)；表現(xiàn)為肝臟症狀的患者中，女性多見(jiàn)。
發(fā)病機(jī)制
食物中的銅通過(guò)門(mén)靜脈運(yùn)輸(shū)，最終進(jìn)入到維持全身銅平衡的器官-肝臟中，由於銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶功能障礙導(dǎo)致膽道銅排洩障礙，肝臟中的銅逐漸積聚。當(dāng)肝臟儲(chǔ)存銅的能力耗盡時(shí)，過(guò)量的非銅藍(lán)蛋白銅進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，沉積在各種器官中，產(chǎn)生肝外銅毒性。
銅(Cu)毒性對(duì)各器官的影響
來(lái)源：Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease
臨床表現(xiàn)及診斷
以肝臟受累為主要表現(xiàn)的Wilson病患者發(fā)病相對(duì)較早（>2歲就可能發(fā)病），神經(jīng)系統(tǒng)病變常較肝病晚10年出現(xiàn)（通常>15歲）。很大一部分無(wú)症狀患者是由於轉(zhuǎn)氨酶水平升高而意外確診的，或者是在家庭篩查過(guò)程中確診的。
肝臟受累主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高以及相關(guān)症狀，如肝腫大、門(mén)脈高壓、食管靜脈曲張等；神經(jīng)系統(tǒng)症狀可以出現(xiàn)如震顫、肌張力障礙、舞蹈障礙、流口水、吞咽困難或構(gòu)音障礙的症狀；除此以外患者還可能出現(xiàn)K-F環(huán)、葵花樣白內(nèi)障、溶血性貧血等症狀。
Wilson病患者一般通過(guò)銅代謝相關(guān)生化檢查、裂隙燈檢查角膜K-F環(huán)、血尿常規(guī)、肝功檢測(cè)、基因篩查及影像學(xué)進(jìn)行檢測(cè)診斷。
藥物治療
針對(duì)Wilson病治療的核心是促進(jìn)銅的排出和減少銅的吸收，促進(jìn)銅排出的藥物主要有D-青黴胺、二巰丙磺酸鈉和二巰丁二酸；減少銅吸收的藥物包括鋅劑和四硫代鉬酸銨；對(duì)於肝損傷的患者，還需護(hù)肝治療。
D-青黴胺可通過(guò)巰基螯合銅，促進(jìn)銅從尿排洩，也可誘導(dǎo)肝細(xì)胞金屬硫蛋白的產(chǎn)生，與銅結(jié)合後可減輕銅的肝毒性，是目前治療Wilson病最常用的藥物。但D-青黴胺不良反應(yīng)較多，常會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)及腎臟損傷，目前在歐美國(guó)家已使用曲恩汀替代，但曲恩汀在我國(guó)尚未上市。
鋅劑可誘導(dǎo)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，金屬硫蛋白對(duì)銅的親合力強(qiáng)，易於與腸黏膜細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合，同時(shí)可以逆轉(zhuǎn)Wilson病患者體內(nèi)氧化型與還原型穀胱甘肽的失衡。
根據(jù)2022年9月美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)表的最新版Wilson病診斷和治療指導(dǎo)意見(jiàn)：所有新確診Wilson病的患者均應(yīng)該啟動(dòng)終生藥物治療；症狀性Wilson病患者的初始治療應(yīng)該包括一種螯合劑；無(wú)症狀患者的治療可以用螯合劑或鋅劑。
穀胱甘肽對(duì)治療肝豆狀核變性的幫助
國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，銅與穀胱甘肽在鎂鹽及ATP的催化下可在體外合成銅藍(lán)蛋白，這為穀胱甘肽治療肝豆狀核變性提供了理論基礎(chǔ)。
穀胱甘肽主要由人體肝臟合成，是細(xì)胞內(nèi)最重要的非蛋白巰基化合物，含巰基極為豐富，具有抑制細(xì)胞凋亡，活性氧化還原系統(tǒng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用。
在肝豆狀核變性治療中穀胱甘肽可以絡(luò)合細(xì)胞中的銅，並將其轉(zhuǎn)移到金屬硫蛋白（MT）中儲(chǔ)存，同時(shí)防止MT中半胱氨酸殘基的氧化，使更多MT半胱氨酸殘基僅用於金屬螯合。除以上作用之外，穀胱甘肽還可以治療肝豆狀核變性引起的肝臟損傷。
來(lái)源：The role of glutathione in copper metabolism and toxicity
國(guó)內(nèi)以穀胱甘肽、D-青黴胺、二巰丁二酸作為對(duì)照治療Wilson病，3個(gè)藥物的有效率相當(dāng)，而穀胱甘肽的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)少於二巰丁二酸和D-青黴胺。
飲食注意及預後
對(duì)於Wilson病患者患者日常應(yīng)該避免攝入含高濃度銅的食物，如：動(dòng)物內(nèi)臟、豆類(lèi)、貝殼類(lèi)、堅(jiān)果、巧克力、鴨鵝肉等，不用銅製的餐具及用具。如果日常飲用的是井水或通過(guò)銅管運(yùn)輸(shū)的水，應(yīng)檢查其含銅量，如果水的銅含量高，建議使用淨水系統(tǒng)。
Wilson病患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)範的限銅抗銅治療，作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期規(guī)範的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長(zhǎng)；如果不遵醫(yī)囑、隨意服藥或自行中止治療，很可能會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，並可能在短期內(nèi)發(fā)生終末期肝病或嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)併發(fā)症，甚至導(dǎo)致死亡。
參考文獻(xiàn)：
1.中國(guó)肝豆狀核變性診治指南（2021年版）
2.肝豆狀核變性診療指南（2022年版）
3.賈繼東,歐曉娟等.《2022年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指導(dǎo)：肝豆狀核變性的診斷和治療》意見(jiàn)要點(diǎn)[J],臨床肝膽病雜誌,2022,38(12):2709-2711.
4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.
5.張波,楊雄傑等.穀胱甘肽片治療肝豆狀核變性的臨床研究[J],中國(guó)新藥與臨床雜誌,2011,30(3):199-202.
6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.
7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.
藥友科普|提問(wèn)：穀胱甘肽還能幫助治療肝豆狀核變性？
▼內(nèi)容轉(zhuǎn)載自《藥友匯》微信公眾號(hào)推文
肝豆狀核變性又稱(chēng)威爾遜病(Wilson's disease)屬於常染色體隱性遺傳疾病，是罕見(jiàn)病中的「常見(jiàn)病」。該疾病是由銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶（ATP7B）功能缺陷導(dǎo)致的，會(huì)造成膽道排銅障礙，最終大量銅蓄積於肝、腦、腎和角膜等組織臟器。因此患者會(huì)出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer ring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。
流行病學(xué)
全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90，Wilson病患病率約0.25/10000-4/10000，由於臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實(shí)情況偏低。
肝豆狀核變性可發(fā)病於任何年齡段，最常發(fā)生在5歲至35歲之間，小於10歲的患者多以肝臟症狀首發(fā)。研究顯示，表現(xiàn)為神經(jīng)精神系統(tǒng)症狀的患者中，男性多見(jiàn)；表現(xiàn)為肝臟症狀的患者中，女性多見(jiàn)。
發(fā)病機(jī)制
食物中的銅通過(guò)門(mén)靜脈運(yùn)輸(shū)，最終進(jìn)入到維持全身銅平衡的器官-肝臟中，由於銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶功能障礙導(dǎo)致膽道銅排洩障礙，肝臟中的銅逐漸積聚。當(dāng)肝臟儲(chǔ)存銅的能力耗盡時(shí)，過(guò)量的非銅藍(lán)蛋白銅進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，沉積在各種器官中，產(chǎn)生肝外銅毒性。
銅(Cu)毒性對(duì)各器官的影響
來(lái)源：Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease
臨床表現(xiàn)及診斷
以肝臟受累為主要表現(xiàn)的Wilson病患者發(fā)病相對(duì)較早（>2歲就可能發(fā)病），神經(jīng)系統(tǒng)病變常較肝病晚10年出現(xiàn)（通常>15歲）。很大一部分無(wú)症狀患者是由於轉(zhuǎn)氨酶水平升高而意外確診的，或者是在家庭篩查過(guò)程中確診的。
肝臟受累主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高以及相關(guān)症狀，如肝腫大、門(mén)脈高壓、食管靜脈曲張等；神經(jīng)系統(tǒng)症狀可以出現(xiàn)如震顫、肌張力障礙、舞蹈障礙、流口水、吞咽困難或構(gòu)音障礙的症狀；除此以外患者還可能出現(xiàn)K-F環(huán)、葵花樣白內(nèi)障、溶血性貧血等症狀。
Wilson病患者一般通過(guò)銅代謝相關(guān)生化檢查、裂隙燈檢查角膜K-F環(huán)、血尿常規(guī)、肝功檢測(cè)、基因篩查及影像學(xué)進(jìn)行檢測(cè)診斷。
藥物治療
針對(duì)Wilson病治療的核心是促進(jìn)銅的排出和減少銅的吸收，促進(jìn)銅排出的藥物主要有D-青黴胺、二巰丙磺酸鈉和二巰丁二酸；減少銅吸收的藥物包括鋅劑和四硫代鉬酸銨；對(duì)於肝損傷的患者，還需護(hù)肝治療。
D-青黴胺可通過(guò)巰基螯合銅，促進(jìn)銅從尿排洩，也可誘導(dǎo)肝細(xì)胞金屬硫蛋白的產(chǎn)生，與銅結(jié)合後可減輕銅的肝毒性，是目前治療Wilson病最常用的藥物。但D-青黴胺不良反應(yīng)較多，常會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)及腎臟損傷，目前在歐美國(guó)家已使用曲恩汀替代，但曲恩汀在我國(guó)尚未上市。
鋅劑可誘導(dǎo)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，金屬硫蛋白對(duì)銅的親合力強(qiáng)，易於與腸黏膜細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合，同時(shí)可以逆轉(zhuǎn)Wilson病患者體內(nèi)氧化型與還原型穀胱甘肽的失衡。
根據(jù)2022年9月美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)表的最新版Wilson病診斷和治療指導(dǎo)意見(jiàn)：所有新確診Wilson病的患者均應(yīng)該啟動(dòng)終生藥物治療；症狀性Wilson病患者的初始治療應(yīng)該包括一種螯合劑；無(wú)症狀患者的治療可以用螯合劑或鋅劑。
穀胱甘肽對(duì)治療肝豆狀核變性的幫助
國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，銅與穀胱甘肽在鎂鹽及ATP的催化下可在體外合成銅藍(lán)蛋白，這為穀胱甘肽治療肝豆狀核變性提供了理論基礎(chǔ)。
穀胱甘肽主要由人體肝臟合成，是細(xì)胞內(nèi)最重要的非蛋白巰基化合物，含巰基極為豐富，具有抑制細(xì)胞凋亡，活性氧化還原系統(tǒng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等作用。
在肝豆狀核變性治療中穀胱甘肽可以絡(luò)合細(xì)胞中的銅，並將其轉(zhuǎn)移到金屬硫蛋白（MT）中儲(chǔ)存，同時(shí)防止MT中半胱氨酸殘基的氧化，使更多MT半胱氨酸殘基僅用於金屬螯合。除以上作用之外，穀胱甘肽還可以治療肝豆狀核變性引起的肝臟損傷。
來(lái)源：The role of glutathione in copper metabolism and toxicity
國(guó)內(nèi)以穀胱甘肽、D-青黴胺、二巰丁二酸作為對(duì)照治療Wilson病，3個(gè)藥物的有效率相當(dāng)，而穀胱甘肽的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)少於二巰丁二酸和D-青黴胺。
飲食注意及預後
對(duì)於Wilson病患者患者日常應(yīng)該避免攝入含高濃度銅的食物，如：動(dòng)物內(nèi)臟、豆類(lèi)、貝殼類(lèi)、堅(jiān)果、巧克力、鴨鵝肉等，不用銅製的餐具及用具。如果日常飲用的是井水或通過(guò)銅管運(yùn)輸(shū)的水，應(yīng)檢查其含銅量，如果水的銅含量高，建議使用淨水系統(tǒng)。
Wilson病患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)範的限銅抗銅治療，作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期規(guī)範的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長(zhǎng)；如果不遵醫(yī)囑、隨意服藥或自行中止治療，很可能會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，並可能在短期內(nèi)發(fā)生終末期肝病或嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)併發(fā)症，甚至導(dǎo)致死亡。
參考文獻(xiàn)：
1.中國(guó)肝豆狀核變性診治指南（2021年版）
2.肝豆狀核變性診療指南（2022年版）
3.賈繼東,歐曉娟等.《2022年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)實(shí)踐指導(dǎo)：肝豆狀核變性的診斷和治療》意見(jiàn)要點(diǎn)[J],臨床肝膽病雜誌,2022,38(12):2709-2711.
4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.
5.張波,楊雄傑等.穀胱甘肽片治療肝豆狀核變性的臨床研究[J],中國(guó)新藥與臨床雜誌,2011,30(3):199-202.
6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.
7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.
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